A Reserva Florestal do Instituto de Biociências - RFIB foi criada em maio de 1973 (Portaria nº 81 de 05.05.1973-SP), instituindo-se como área de preservação permanente com os objetivos de: 1. preservar os ecossistemas nela existentes, 2. recuperar áreas eventualmente já alteradas e 3. permitir, a docentes, funcionários/as, estudantes da USP e público externo, o desenvolvimento de atividades de ensino, pesquisa e extensão. Sendo a mais antiga das Reservas Ecológicas da USP, é remanescente da Fazenda Butantan, usada para criação de cavalos, que transformou-se no Instituto Butantan em 1899 e na Cidade Universitária em 1941. 

A região se caracteriza como transição entre Mata Atlântica e Cerrado, pois desde o século XVI já se observavam manchas de campos intercalados com florestas mais densas. A vegetação rasteira foi totalmente extinta com as construções no entorno e com a retificação do rio Pinheiros na década de 60. Atualmente a floresta se caracteriza como mata secundária devido à interferência humana em diferentes escalas durante todo esse tempo, como a extração de parte da vegetação para uso como lenha e outras finalidades.

Mesmo antes da criação do campus, esta floresta já foi alvo de pesquisa e o registro mais antigo é o artigo Contribuição para o conhecimento da flora dos arredores da cidade de São Paulo (USTERI, A. Anais da Escola Politécnica, 1906). A quantidade de trabalhos referentes a este espaço teve um grande aumento com a criação do IB em 1969. Dezenas de trabalhos de graduação e dissertações de mestrado, além de teses de doutorado, livros e artigos científicos já foram publicados a partir de amostras provenientes da Reserva, que atualmente continua sendo espaço de muitos estudos.

Em 1979, a área recebeu seu primeiro alambrado para sua delimitação e proteção. Desde os anos 90, a mata vem sendo monitorada devido ao alastramento de espécies exóticas invasoras, principalmente a palmeira australiana (Archontophoenix cunninghamiana) e, por isso, entre 2011 e 2013, a RFIB recebeu o primeiro manejo destas plantas.